從臨床前研究的角度,讀解美國FDA最新發布的【含人類基因組編輯的人類基因治療產品的指導原則(草案)】

發布時間:2021.03.17 18:01:16

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臨床前研究的考慮

人類基因組編輯(GE)產品臨床前研究的總體目標與FDA推出的基因治療產品指導原則相同,《Guidance for Industry: Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products》。

 

臨床前開發人GE產品,建議同時考慮:

1、  臨床前體外、體內的概念性驗證試驗中,建議科學、合理的評估臨床試驗擬給藥途徑的可行性。

  體外模型:評估GE產品在目標細胞類型中的基因組編輯效率。

  體內試驗:動物種屬和/或模型的選擇,應闡明動物對研究型GE產品或種屬特異性替代產品的生物學應答(深入討論見下文A部分)。鑒于人和動物的基因組序列差異,可酌情在特殊種屬中分析生物學活性,并使用臨床擬用樣品。

 

2、  建議臨床前安全性研究考察GE產品給藥相關的潛在風險。潛在的毒性可能與GE元件的遞送模式、元件表達、基因組結構修飾和/或基因產物的表達相關。

  安全性研究:盡可能識別并表征脫靶活性、染色體重排及其引起的生物學效應。

  研究型GE產品的體內臨床前安全性研究:盡可能納入考察擬開展臨床試驗的要素,如劑量范圍、給藥途徑、遞送器械、給藥方案、研究終點。試驗設計應可以非常具體的識別、表征并量化潛在的局部和系統毒性、急性或延遲的毒性發作和可能的處理方式、不同劑量對這些毒理發現的影響。

 

3、  建議體內組織分布試驗應表征GE產品及表達性GE元件的分布、持久性和清除。從靶向和脫靶編輯效率層面上,這些信息可能可以更好的評估編輯的基因效應和基因產品持久性。

 

針對GE產品的活性和安全性評價,FDA特提出以下建議:

A、 臨床前研究的產品

1)       盡可能在關鍵性概念驗證試驗和安全性研究中使用研究型人類GE產品。

2)       因人和動物基因組序列的差異性,僅當給予研究型人類GE產品時無法獲得足夠的信息時,概念性驗證和/或安全性研究可能允許使用替代GE產品,如替換相關人源組分:GE元件、啟動子、GE產品中種屬特異性的轉入基因。FDA建議申辦方需提供充分的科學依據,說明為何使用替代GE產品,并評估替代產品與研究型人類GE產品的生物學相關性。

3)       離體改造修飾的GE產品,應在關鍵性臨床前試驗中使用臨床源細胞。如果采用可替代的細胞源開展試驗,應從科學性上闡明選擇的依據。

4)       根據產品研發現有階段和合適的規格,應表征臨床前研究的每一個GE產品批次。對于評判臨床前產品和臨床產品可比較性,這是非常關鍵的信息。

 

B、 活性研究

臨床前體外、體內的概念性驗證研究,建議評價:

1)靶向和脫靶編輯的特異性、效率;

2)如可以,建議研究蛋白、RNA等基因表達或修正后產物功能學;

3)基因組修飾和修飾后誘導生物學應答的持久性;

4)對所涉目標人群編輯活性的基因變異影響。

 

C、 安全性評價 

CDE頒布《基因治療產品非臨床研究與評價技術指導原則》(試行)對基因治療產品需開展的非臨床研究進行了較為詳細的闡述。而FDA的指導原則更偏向宏觀方面的描述。

 

建議開展臨床前研究以識別或鑒定基因編輯后的靶向位點和非靶向位點的風險,包括以下內容:

      1、識別基因編輯的脫靶活性,包括所有脫靶效應的類型、頻率和位置。

1)       建議使用包括全基因組分析在內的多種正交方法(例如,計算機輔助、生化、和基于細胞的分析方法)來識別潛在的非靶向位點。應盡可能使用來自多個供體的人類靶細胞類型進行分析。

2)       真實的非靶向位點發生的概率極低,因此應使用具有足夠靈敏度的方法予以確證。且應使用來自多個供體的目標人類細胞類型進行分析。

3)       應設置合適的對照組來保證分析的質量,確保試驗結果的可解讀性,及其對預期用途的適用性。

2、評估基因組完整性,包括染色體重排、大片段插入或缺失、外源性DNA的整合,以及潛在的致癌性或插入突變風險。對于離體修飾的細胞,還需評估克隆擴增和/或非受控的增殖風險。

3、在可行的情況下,評估與靶向和脫靶編輯相關的生物學效應。

4、基因編輯元件和基因編輯表達產物的免疫原性。

5、基因編輯元件表達和編輯活性的動力學特征。

6、評估被編輯細胞的存活率和選擇性存活優勢。

7、基因編輯后的細胞功能是否保留(例如,祖細胞的分化能力)。

8、評估生殖細胞無意修飾的風險。





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